НОБЕЛОВА НАГРАДА ПО МЕДИЦИНА И ФИЗИОЛОГИЯ
2011

Превод: Галина Сачанска

Охранителите на имунната система

 Всеки ден, минута и секунда цели легиони от мънички нашественици се впускат в схватка с нашата имунна система. Имунната система има невероятна способност да разпознава бързо враговете си от всякакъв вид и бързо да започва контранападение. Но как се случва всичко това? Нобеловата награда по медицина и физиология за 2011 г. даде този отговор.

 Вие сигурно сте под въздействието на такава атака и в сегашния момент с – гадни, неприятни паразити дебнат по Вашата кожа и вероятно вече също са във Вашето тяло. Но не се тревожете – вашата имунна система държи всичко под контрол. Ако все още не е локализирала  неканените гости и не е вдигнала тревога, скоро ще го направи.

В продължение на милиони години, имунната система е развивала специфични механизми за да бъде гарантирано, че тя ще се активира по подходящ начин, когато е необходимо; ще се пребори с огромния брой микроорганизми: бактерии, вируси, гъби и паразити. Съвсем доскоро, всички тези тайни бяха далеч от човешкото познание, но Брус Бътлър, Жул Хофман и Ралф Щайнман чрез техните открития промениха това схващане.

Имунната система има две русла на защита 

В началото на XX-ти век науката напредна много по отношение изясняването на човешката имунна система. Картината на имунната защита е представена от две отделни части, които се борят по различен начин с навлизщите в човешкото тяло микроорганизми, но които в определени моменти действат и съвместно.  Тези две русла на защита се означават като вродена имунна система и придобита имунна система.

Първичният, незабавен отговор идва от вродената имунна система. Както е видно от нейното име, тя предварително е програмирана още от раждането  и остава непроменена докато сме живи. Нейното оръжие е способността да дава бърз отговор като премахва възпалението и така обезсилва по-голяма част от микроорганизмите. Тя също може да функционира по друг начин, например да освобождава порой от нискомолекулни белтъци – пептиди, които разрушават бактериалните клетки.

Ако микроорганизмите преодолеят това първо ниво на защита, се проявява придобитата имунна система с нейните Т- клетки и В-клетки. Тези клетки играят важна роля чрез тяхната способност да убиват инфектираните клетки и да произвеждат антитела. Въпреки, че тези реакции идват по-късно, те са много ефективни и могат напълно да ликвидират микроорганизмите, които се намират в организма.

Придобитата имунна система е получила името си от факта, че тя се развива по време на целия живот на човека. Когато имаме инфекция, група клетки, означени като Т-клетки напададат клетките на тялото, които са инфектирани със специфичния микроорганизъм или се стимулират В-клетките да произвеждат антитела. Те помагат на нашето тяло да мобилизира имунната си защита по-бързо и ефективно при следващия път, когато същият микроорганизъм го атакува. Това  е механизмът  с който се обяснява ваксинирането на хората срещу очаквани инфекции.

Снимка: Nobel Prize

Понастоящем, ние подробно сме запознати как нашата вродена и придобита имунна ситема се бори срещу микроорганизмите. Откритията, които изясняват каква е структурата на антителата и как Т-клетките разпознават чуждите за организма тела бяха наградени по-рано от Нобеловия комитет.

Но как е започнало всичко това - остава загадъчно. Никой до момента не е изяснил как имунната система се активира, когато микроорганизмите навлизат в тялото или как двете русла на защита се съобщават едно с друго. Няколко други открития бяха необходими на Нобеловия комитет за да бъде разбулена тайната какви хитрини използва имунната система за да разпознае и нападне неканените гости.

Скритите сензори на плодовата мушица

От двете русла на защита, еволюционно най-напред се е развило първото русло – на вродената имунна система. Много низсши животински видове, например насекомите и червеите имат само този, по-стар, начин на защита. Въпреки това, за науката вродената имунна система е „по-новото” от двете русла на защита и то започна да бъде обект на научен инетрес едва преди 20 години.

Един от най-големите и сложните пъзели беше как имунната система се активира, когато е в контакт с микроорганизмите. Много учени бяха убедени, че клетките на вродената имунна система не са в състояние да отдиференцират  множеството видове атакуващи микроорганизми, и че имунният отговор не е бил отключен от някакъв специфичен фактор. Ето защо вродената имунна система дълго време е считана за „неспецифична имунна система”. Най-накрая Жул Хофман опроверга това схващане през 1996 г. с изследванията си,  отнасящи се до имунната система на плодовата мушица.

Той се интересувал как плодовите мушици преодоляват инфекциите и изследвал мушици с мутации в някои гени, включително един, наречен Тоll, който е отговорен за ембрионалното развитие на мушиците.

Снимка: Nobel prize (Cell, 1996); Една от мушиците на Жул Хофман, покосена от гъбична инфекция поради отсъствие на функционален Тоll-рецептор

Когато Жул Хофман и неговите сътрудници заразяват с гъбична инфекция мутирали по Тоll-рецептора плодови мушици, те умират, докато останалите мухи (с немутирали Тоll-рецептори) успяват да се преборят с инфекцията. Този ген се оказал извънредно решаващ за функционирането на имунната защита и Жул Хофман заключил, че той кодира рецептор, с други думи казано - сензор, който разпознава микроорганизмите и активира имунната система.

Тоll = „Велико”

Кристиян Нюслайн-Фолхард, който открива , че Тоll е един от най-важните гени за ембрионалното развитие беше награден с Нобелова награда през 1955 г. Говори се, че името на гена се родило, когато той видял странно изглеждащата

плодова мушица и възкликнал „ Das war toll!”  (Това е велико или страхотно!).

Мишките и хората също имат сензори

Откриването на сензорите на вродената имунна система  при плодовата мушица е голямо научно постижение. Но дали нещата се случват по същия начин и при бозайниците? Отговорът дойде От Брус Бътлър две години по-късно. Неговото откритие е резултат от дългогодишни изследвания. Брус Бътлър и неговите колеги бяха избрани да идентифицират механизма на септичния шок – вид отравяне на кръвта, което отнема много човешки животи всяка година. Септичнният шок се развива, когато имунната система реагира срещу вещества, наречени липополизахариди (ЛПЗ), образуващи се от повечето патогенни бактерии. В малки количества ЛПЗ предизвикват защитна имунна реакция, но в по-големи количества могат да предизвикат свъхреакция на вродената имунна система.

За Брус Бътлър и неговия екип е било предизвикателство да изясни механизам, чрез който ЛПЗ отключват имунната система. Неговата хипотеза е била, че в тялото трябва да има специфичен рецептор, който се активира от ЛПЗ – въпросът бил: Кой е рецепторът?

Брус Бътлър търсил настойчиво в генния пул на мишки, които не могат да реагират срещу ЛПЗ. За негова изненада, той открил, че те имат мутация, много подобна на Toll-гена при плодовата мушица. Този Toll-подобен рецептор (ТПР) се оказал онова нещо, което всички търсели. Когато рецепторът се свързва с ЛПЗ, той възбужда сигнали, които  подтикват вродената имунна  система да предзвика възпаление, а при високи дози на ЛПЗ -  септичен шок.

По този начин бозайниците и насекомите използват едни и същи молекули, за да разграничат навлизащите микроорганизми и да мобилизират контраатаката на имунната система срещу тях. Именно тези открития събуждат искрата на експлозивното развитие в областта на вродения имунитет.

Понастоящем, цяла дузина Toll-подобни  рецептори са идентифицирани при човека и мишките. Всеки един от тези рецептори разпознава различен вид молекули в микроорганизмите, които предизвикват заболявания. Индивидите с мутации в тези рецептори са необичайно чувствителни към инфекции; други мутации пък са предпоставка за хронични възпалителни заболявания.

Снимка: Nobel prize

Веществата, произлизащи от микроорганизмите се свързват с Toll-подобни рецептори, които се намират в много от клетките на тялото.

Координиране на придобитата имунна система

В началото на 70-те години на миналия век, Ралф Стейнман се опитвал да разбере как Т-клетките се активират – клетките, които изпълняват много от задачите в придобитата имунна система. Той успял да изолира нов вид клетки от миши далак и ги нарекъл дендритни клетки, тъй като по форма наподобяват дърво (от гр. dendros – дърво). Tой последователно показва, че дендритните клетки са способни да направляват Т-клетките на имунната система и така да действат като координатор на имунната система.

Мина доста време докато научното общество приеме неговите резултати. Занеше се, че Т-клетките се нуждаят от помощта на други клетки за да се отключи атаката срещу навлизащия патоген. Но според много изследователи, тези клетки са били вече идентифицирани като макрофаги. Ралф Стейнман се движел решително към своето заключение и след дълга серия от експерименти  успял да убеди научното общество, че дендритните клетки играят ключова роля при стимулирането на Т-клетките и следователно – при имунната защита.

Чрез откритието на Ралф Стейнман ние научихме, че дендритните клетки са специализирани да търсят и откриват чужди микроорганизми. Ние също вече знаем много за това,  как те изпълняват функциите си – познание, което е по-широко от самите изследвания на Стейнман. Дендритните клетки са представени в по-голяма част от тъканите в тялото. Когато открият микроорганизъм те активират специфичен път, поглъщат микроорганизма и мигрират в лимфните възли. След това те активират лимфоцитите, които пролиферират в организма в голям брой, издирват и откриват микроорганизмите.

Последните изследвания разкриват, че дендритните клетки са способни не само да активират Т-клетките, но също и да подтискат тяхната активност. Това помага на имунната система да постигне невероятен баланс -  да осъществи атака срещу патогенните микроорганизми, когато е необходимо, но да не увреди клетките на собственото тяло. Днес ние със сигурност знаем, че активността на дендритните клетки е силно подействана от сигнали от Toll-подобни рецептори – по този начин те действат като връзка между вродената и придобитата имунна система.

Ваксините на бъдещето

Откритията, направени от Брюс Бътлър, Жул Хофман и Ралф Стейнман ни дадоха нов поглед за това как нашата имунна защита функционира -  познание, което има висок потенциал да доведе до по-добра и успешна терапия в медицината по отношение на много заболявания. Това включва по-добри и по-сигурни ваксини срещу микроорганизмите, ваксини, които са конструирани да впрегнат  способността на Toll-подобните рецептори и дендритните клетки да активират имунната защита.

Развитието на ваксините и имунотерапията срещу туморите е друга важна научна област, която се нуждае спешно от тези изследвания.

Те също ни помагат да разберем защо понякога имунната система прави грешки и атакува клеките и тъканите на собственото тяло, предоставяйки по този начин ключа към загадката как възникват хроничните имунни заболявания. 

Автор: Ола Йохансон, медицински журналист

Научни консултанти: Gоran K. Hansson,Medicine, Secretary of the Nobel Assembly, Urban Lendahl, Genetics, Deputy Chairman of the Nobel Committee, Hans-Gustaf Ljunggren, Infectious Diseases; Annika Scheynius, Clinical Allergy Research

The Nobel Committee for Physiology or Medicine, Karolinska Institutet